Učinci imidazolijevih i kloriranih bispiridinijevih oksima povezani s njihovom toksičnosti na stanicama SH-SY5Y

Sažetak

Praćenjem učinka odabranih imidazolijevih i kloriranih bispiridinijevih oksima utvrđeno je da uzrokuju citotoksičnost i aktiviraju različite mehanizme ili tipove stanične smrti. Kako bismo to detaljnije istražili, analizirali smo aktivaciju nekoliko signalnih putova, kao i interakcije acetilkolinskih receptora (AChR) s navedenim oksimima te procijenili može li se opaženi toksični učinak objasniti njihovim utjecajem na ove specifične mete. Rezultati su pokazali da su klorirani bispiridinijevi oksimi prouzročili vremenski-ovisnu citotoksičnost, bez smanjenja razine ATP-a uz aktivaciju ERK1/2 i p38 MAPK-vezanih signalnih kaskada i inhibiciju fosforilacije STAT3 i AMPK proteina. Imidazolijevi oksimi djelovali su vremenski neovisno, uz značajno smanjenje razine ATP-a i inhibiciju ERK1/2 signalnog puta te fosforilaciju p38 MAPK, AMPK i ACC proteina. Navedeni signalni putovi obično se aktiviraju ili promjenom unutarnjega staničnog statusa, osobito energetskoga, ili vanjskim signalima, što upućuje na moguće interakcije oksima s nekim membranskim receptorima. Zanimljivo, in silico analizom procijenjeno je da je najvjerojatnija interakcija testiranih oksima s porodicom G-protein-spregnutih membranskih receptora (GPCR). K tomu, eksperimentalno je potvrđeno da testirani oksimi djeluju kao mogući antagonisti acetilkolina za vezanje na membranske AChR, potvrđujući tako i računalnu in silico procjenu. Iako interakcije ispitanih oksima s membranskim receptorima treba dodatno potvrditi, takve bi ih interakcije učinile kandidatima za razvoj specifičnih terapija u drugim područjima istraživanja, osim u istraživanjima povezanima s kolinesterazama, npr. kao moguće protutumorske lijekove, putem utjecaja na fluks iona Ca²⁺ uključenoga u progresiju tumora.